青霉素-抗生素

第三十八章

抗菌藥物概論化學治療（chemotherapy）

對病原體（微生物、寄生蟲、惡性腫瘤細胞）所致疾病的藥物治療統稱為化學治療。抗微生物藥物（antimicrobialdrug）

是用于治療病原微生物所致感染性疾病的藥物，能抑制或殺滅病原微生物，而對人體細胞幾乎無損害，包括抗菌藥、抗真菌藥和抗病毒藥。細菌抗菌藥物抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用

不良反應體內過程機體

第一節常用術語

抗菌藥物（antibacterialdrugs）：指對細菌具有殺滅或抑制作用的各種抗生素和人工合成藥物。

抗生素（antibiotics）：由各種微生物產生的，能殺滅或抑制其他微生物的物質，分為天然抗生素和人工半合成抗生素。

抗菌譜（Antibacterialspectrum）：抗菌藥物的抗菌范圍。窄譜-如異煙肼，廣譜-如四環素、氯霉素抑菌藥（bacteriostaticdrugs）指僅具有抑制細菌生長繁殖而無殺滅細菌作用的抗菌藥物。

殺菌藥（bactericidaldrugs）：指具有殺滅細菌作用的抗菌藥物。

藥物的抑菌與殺菌還和藥物的濃度及作用時間等因素有關。

最低抑菌濃度(MIC)

能夠抑制培養基內細菌生長的最低濃度。最低殺菌濃度(MBC)

能夠殺滅培養基內細菌的最低濃度。抗菌后效應（PAE）

細菌與抗菌藥物短暫接觸，當抗菌藥物濃

度下降，低于MIC或消失后，細菌的生長仍受到

持續抑制的效應。

首次接觸效應:抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應，再度接觸或連續接觸細菌，并不明顯地增強或再次出現這種明顯的效應，需要間隔相當時間后，才會再起作用。化療指數：化療指數＝LD50/ED50或化療指數＝LD5/ED95。用來評價化療藥物對人體安全性以及藥物的療效，化療指數越大，表明其毒性越小，療效越高。第二節抗菌藥物的作用機制主要通過干擾病原微生物的生化代謝過程，或因此而破壞其結構的完整性而產生抑菌或殺菌作用。

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直鏈十肽粘肽五肽復合物脂載體

二糖復合物——抑制細菌細胞壁的合成——磷霉素→環絲氨酸↗

↘萬古霉素↓桿菌肽↓

-內酰胺類↓

胞漿內胞漿膜細胞膜外——改變胞漿膜通透性——氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→通過離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結合→與真菌胞漿膜固醇類物質結合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成

+

+

——

影響葉酸代謝——↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶二氫葉酸

四氫葉酸食物一碳單位核酸合成二氫喋呤

二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶谷氨酸對氨苯甲酸

(PABA)喹諾酮類

抑制DNA回旋酶→復制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依賴DNA的RNA聚合酶→轉錄受阻→mRNA↓——

抑制核酸合成——氨基苷類氨基苷類四環素類大環內酯類氯霉素類林可霉素類︱抑制細菌蛋白質合成︱氨基苷類→影響蛋白質合成全過程四環素類→通過與30S核糖體亞基結合氯霉素類林可霉素類通過與50S核糖體亞基結合

大環內酯類第三節細菌耐藥性

耐藥性

細菌與藥物多次接觸后，對藥物的敏感性下降甚至消失，致使藥物對耐藥菌的療效降低或無效。

耐藥機制

產生滅活酶 降低胞漿膜通透性改變藥物靶位結構 改變代謝途徑

藥物主動外排系統

第三十九章

β-內酰胺類抗生素

青霉素類頭孢菌素類碳青霉烯類作用靶點——與青霉素結合蛋白(PBPs)結合

抑制轉肽酶活性，阻礙細胞壁粘肽合成，造成細胞壁缺損，菌體膨脹裂解。2.激活細菌自溶酶，致使細菌裂解溶化。3.抑制PBPs1、PBPs2、PBPs3，使細菌變形，細菌分裂延遲。

抗菌作用機制繁殖期殺菌藥1.細菌產生-內酰胺酶（水解機制）；細菌產生-內酰胺酶，結合藥物使其失去生物活性（牽制機制）；3.改變PBPs，與抗生素結合能力的下降；細菌細胞壁或外膜對抗生素的通透性降低；5.細菌自溶酶減少；6.增強藥物外排。

細菌耐藥機制

第二節

青霉素類抗生素青霉素G（penicillinG,又名芐青霉素benzylpenicillin）藥動學：青霉素G在室溫下粉劑穩定，水溶液不穩定。口服易被胃酸破壞，吸收極少；肌肉注射吸收快而全，分布于細胞外液，腦膜炎時可透入腦脊液；由腎小管主動分泌而排泄，此過程受丙磺舒影響。抗菌作用：

青霉素G主要對G+細菌和G-球菌有效，特別是繁殖旺盛的細菌；此外，對螺旋體、放線菌也有很強的作用。臨床應用治療A組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、炭疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。

草綠色鏈球菌心內膜炎的首選藥。放線菌病、鉤端螺旋體病、回歸熱等及預防感染性心內膜炎發生的首選藥。天然青霉素不良反應一、變態反應（藥疹、過敏性休克）

①呼吸道梗塞，為喉頭水腫、支氣管痙攣、肺水腫所致；②循環衰竭，表現為面色蒼白、冷汗、脈搏微弱、血壓下降；③中樞神經系統癥狀，腦組織缺氧所致。

預防措施①詢問病史（用藥史、過敏史、家族史）；②藥液新鮮配置；③皮試；④準備搶救藥物（腎上腺素、氫化可的松）。二、赫氏反應

在青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時，可有癥狀加重；表現為全身不適、寒戰、發熱、咽痛、肌痛、心跳加快等；此反應可能與螺旋體釋放大量非內毒素致熱原有關。

三、其他不良反應局部刺激癥狀如注射部位疼痛、硬結較常發生。藥物相互作用1、丙磺舒、乙酰水楊酸、吲哚美辛、保泰松可競爭性抑制β-內酰胺類抗生素從腎小管分泌，使之排泄減慢，血藥濃度增高。2、與氨基糖苷類抗生素有協同抗菌作用，但不能混合靜脈給藥。3、磺胺類、紅霉素類抑菌藥與β-內酰胺類抗生素合用可產生拮抗作用。4、不可與林可霉素、四環素、去甲腎上腺素、維B、維C等混合后靜脈給藥，易引起溶液渾濁。1、耐酸青霉素類（苯氧青霉素）青霉素Ⅴ(penicillinV)

非奈西林(phenethicillin)

特點：耐酸，不耐酶2、耐酶青霉素類（異惡唑類青霉素）苯唑西林(oxacillin)

氯唑西林(cloxacillin)

雙氯西林(dicloxacillin)

氟氯西林(flucloxacillin)

特點：耐酶，耐酸半合成青霉素3、廣譜青霉素類氨芐西林(ampicillin)

匹氨西林(pivampicillin)

阿莫西林(amoxycillin)

特點：廣譜，耐酸，不耐酶氨芐西林：對G-桿菌有較強的抗菌作用，對球菌、G+桿菌、螺旋體的抗菌作用不及青霉素G。臨床主要用于敏感菌所致的泌尿系統、呼吸系統、膽道、腸道感染以及腦膜炎、心內膜炎等。阿莫西林：抗菌譜和抗菌活性與氨芐西林相似，但對肺炎球菌、幽門螺桿菌的殺菌作用強于氨芐西林。主要用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、膽道感染及傷寒治療。

4、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類

包括羧基青霉素類（羧芐西林、替卡西林等）及脲基青霉素類（呋芐西林、美洛西林等）。前者主要用于綠膿桿菌，變形桿菌和某些吲哚陽性桿菌等對氨基青霉素耐藥的細菌引起的感染。后者除對綠膿桿菌有效外，還對克雷伯菌有較好的療效。但此類藥物均不耐酶。5、抗革蘭陰性桿菌青霉素類

有美西林和替莫西林，為抑菌藥。

第三節頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素為7-ACA衍生物，抗菌譜廣，抗菌力強，對β-內酰胺酶穩定。作用機制同青霉素。頭孢菌素類優點：抗菌譜廣、殺菌力強、過敏反應少、與青霉素僅有部分交叉過敏性及對β-內酰胺酶有不同程度的穩定性等。藥物抗菌譜對-內酰胺酶穩定性腎毒性臨床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨芐、~拉啶G+菌部分穩定較大耐藥金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G+菌、G-菌厭氧菌穩定低G-菌感染第三代~噻肟、~他啶~曲松、~哌酮G+菌、G-菌厭氧菌、綠膿桿菌較高穩定無尿路感染嚴重感染第四代~匹肟、~匹羅G-桿菌較高穩定無替代第三代用于G-菌感染四代頭孢菌素的特點

頭孢菌素類對β-內酰胺酶一代比一代穩定；對腎的毒性一代比一代低；前三代對G+菌的抗菌力一代不如一代，而對G－菌的抗菌力則一代比一代強；第四代對G+、G－的抗菌力都很強。第三代和第四代都能透入腦脊液。頭孢菌素用于嚴重的細菌感染。第一代用于耐青霉素的金葡菌感染；第二代用于G－菌感染；第三代對腸桿菌屬、沙雷菌屬、淋球菌有效，頭孢他啶、頭孢哌酮對綠膿桿菌有效，可用于尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴重感染。第四代對G+、G－均有高效。對耐第三代頭孢菌素的G－桿菌仍有效。可用于金葡菌、鏈球菌、綠膿桿菌、克雷伯菌、流桿嗜血桿菌引起的肺炎、菌血癥、敗血癥等。頭孢曲松鈉的臨床不合理使用被警示國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫統計顯示，抗感染藥不良事件報告比例接近總體報告的50%；頭孢曲松鈉不良事件報告總數、嚴重報告數量在抗感染藥中均占較高比例，死亡病例報告數量位居抗感染藥首位。不合理使用問題一：超出適應癥用藥（用藥不對癥）典型病例：患者，女性，17歲，因胃腸型感冒來院就診，使用頭孢曲松鈉后意識模糊。立即停用頭孢曲松鈉，10分鐘后自覺癥狀好轉。不合理使用問題二：兒童超劑量用藥

典型病例：患兒，男性，4歲，體重11kg，因支氣管炎給予頭孢曲松鈉2g。1分鐘后，患兒出現流涕、口吐白痰，立即關閉輸液，進行搶救，30分鐘后，搶救無效死亡。（藥品說明書：兒童靜脈給藥每日劑量為體重20-80mg/kg）不合理使用問題三：配伍禁忌用藥（與其他藥物混合使用）典型病例：患者，女性，60歲，因上呼吸道感染，去當地村衛生所就診，給予頭孢曲松鈉、地塞米松、利巴韋林混合用藥。約20分鐘后突感呼吸困難，繼而心跳停止，搶救八小時無效死亡。不合理使用問題四：禁忌癥用藥（藥物過敏者用藥）

典型病例：患者，女性，35歲，既往青霉素過敏史。因“蚊蟲叮傷繼發感染”給予頭孢曲松鈉治療。大約2分鐘后，病人全身不適，立即停止輸液，15分鐘后患者突然心跳停止，繼續搶救無效死亡。（頭孢曲松鈉說明書【禁忌】和【注意事項】項中，已明確注明“該品禁用于對頭孢菌素過敏的病人。”“使用該品前應詳細詢問患者過敏史，對于任何過敏體質患者均應慎用該品。對青霉素過敏者可能會對該品產生交叉過敏反應，應慎用。不合理使用問題五：用藥期間飲酒典型病例：患者，男性，60歲，因上呼吸道感染給予頭孢曲松鈉治療，每天一次。第三天上午患者飲酒后，突然出現呼吸困難，立即給予搶救，癥狀逐漸減輕。

頭孢曲松鈉可影響乙醇代謝，使血中乙酰醛濃度上升，表現為面部潮紅、頭痛、眩暈、腹痛、惡心、嘔吐、氣促、心率加快、血壓降低、嗜睡、幻覺等。故用藥期間及停藥后1周內應避免飲酒，也應避免口服含乙醇類的藥物、飲料或靜脈輸入含乙醇的藥物。

不合理使用問題六：手術期不合理用藥典型病例：患者，男性，34歲，腎結石手術后，給予頭孢曲松鈉治療。滴注至10ml時，患者惡心、嘔吐，立即停止輸液。10分鐘后，患者出現呼吸困難、牙關緊閉，轉送重癥監護室。頭孢曲松鈉嚴重病例報告中圍手術期用藥的有46例，主要存在用藥時機選擇不當、高起點用藥或無適應癥用藥、長療程用藥等問題，并由此可能造成嚴重不良事件的發生。不合理使用問題七：新生兒高膽紅素血癥用藥典型病例：患兒，男性，9天，因新生兒高膽紅素血癥給予頭孢曲松鈉等藥治療，每天一次。第三天上午8∶30，患兒出現發熱、呼吸急促，12∶55患兒呼吸停止，搶救無效，于14∶10分宣告臨床死亡。頭孢曲松鈉可將膽紅素從血清白蛋白上置換下來，患有高膽紅素血癥的新生兒（尤其是早產兒）可能發展成核黃疸，應慎用或避免使用該品。