非肌層浸潤性膀胱癌(TaT1及原位癌)指南更新總結2026

非肌層浸潤性膀胱癌(TaT1及原位癌)指南更新總結20261.引言與方法學非肌層浸潤性膀胱癌占所有新發膀胱癌病例的約75%，是全球第六大常見惡性腫瘤。其標準治療目標包括徹底切除可見腫瘤、預防復發、阻止向肌層浸潤性進展，并盡可能保留膀胱功能與患者生活質量。2026年歐洲泌尿外科學會指南的更新基于對MEDLINE、EMBASE及CochraneLibrary等數據庫截至2025年的文獻進行系統性回顧與嚴格評估。指南專家組通過權衡不同管理策略的預期獲益與風險、證據質量(包括估計值的確定性)以及患者價值觀和偏好的性質與差異，制定了每條推薦的強度等級。強推薦通常代表高質量證據和/或明確的獲益-風險比，而弱推薦則提示證據等級較低或獲益與風險相當，或患者偏好存在較大不確定性。本指南明確指出，其建議不能替代臨床醫師的專業判斷，也并非法律意義上的診療標準。2.流行病學、病因學與病理學分類膀胱癌的全球年齡標準化發病率在男性為9.3/10萬人年，女性為2.4/10萬人年，在歐盟地區則分別高達23.2和5.9。吸煙是可改變風險因素中最重要的病因，與膀胱癌發生有明確的因果關系，此外還包括職業性芳香胺、多環芳烴等暴露。其他風險因素包括遺傳易感性(如17個易感位點、GSTM1解毒途徑基因)、血吸蟲感染、盆腔放療及特定藥物(環磷酰胺、吡格列酮)等。在病理學分類上，指南繼續采用2025年第9版TNM分期系統，將局限于黏膜的浸潤前乳頭狀癌定義為Ta期，侵犯黏膜下結締組織為T1期，而扁平的高級別非浸潤性癌則為原位癌(Tis)。對于T1期腫瘤，指南推薦根據腫瘤在固有層內的浸潤深度和范圍進行亞分期，因其具有明確的預后價值。組織學分級方面，雖然世界衛生組織(WHO)推薦使用2004/2022版二級分類系統(低級別LG和高級別HG)，但大量證據表明，結合1973版三級分類(G1、G2、G3)的混合分級系統(如三級或四級混合模型)在預測疾病進展方面優于單一分類系統，因為它能將HG/G3這一大組患者進一步區分為預后不同的G2和G3亞組，因此專家組推薦在可能的情況下優先使用混合分級系統。指南同時強調，應棄用“淺表性膀胱癌”這一易產生誤導的術語。對于組織學亞型(如微乳頭、肉瘤樣、巢狀、漿細胞樣及神經內分泌亞型)和淋巴血管浸潤，因其與極差的預后及更高的分期上升風險相關，應常規在病理報告中明確描述，并直接影響風險分組。3.診斷與初始評估患者的基礎評估必須包括詳盡的病史采集(重點評估血尿、排尿刺激癥狀)和泌尿系統體格檢查。影像學檢查方面，對于血尿患者，推薦使用腎臟及膀胱超聲和/或CT尿路造影作為初始檢查；一旦發現膀胱腫瘤，對于高危、多發或位于三角區的腫瘤，應行CTU評估上尿路情況。若計劃進行多參數磁共振成像用于局部分期，必須在經尿道膀胱腫瘤電切術(TURBT)前完成。膀胱鏡檢查是診斷的金標準，無法被任何無創檢查替代，推薦使用軟性膀胱鏡以減少患者不適。檢查時應詳細記錄腫瘤的所有宏觀特征(部位、大小、數目、形態)，并繪制膀胱圖。尿脫落細胞學檢查是膀胱鏡的重要輔助手段，尤其對于HG腫瘤(敏感性可高達84%)，但對LG/G1腫瘤敏感性僅約16%。推薦使用巴黎報告系統第二版進行標準化報告，且應使用至少25毫升的新鮮尿液或適當固定的尿液，避免使用晨尿。盡管多種尿液分子標志物檢測(如基于mRNA、DNA甲基化或基因突變的復合標志物)在研究中顯示出對HG復發的高敏感性(可超過90%)和較高的陰性預測值，但目前循證醫學證據尚不足以支持其在常規診斷或隨訪中完全取代膀胱鏡，但其在特定情境(如細胞學陽性而膀胱鏡陰性)下的輔助價值正在被評估。TURBT既是診斷性操作，也是初始治療步驟。手術應在麻醉下行雙合診檢查后，系統地分步進行，包括全尿道觀察、膀胱黏膜細致檢查、腫瘤切除及記錄。切除可采用分塊切除或整塊切除技術，后者在提高病理分期準確性(特別是T1亞分期)和可能降低復發率方面顯示出優勢。術中應盡量減少電灼以避免組織灼傷影響病理判讀。對于可疑黏膜、尿細胞學陽性但膀胱鏡未見腫瘤者，推薦進行膀胱隨機活檢(地圖活檢)或熒光引導活檢以發現原位癌。若存在膀胱頸腫瘤、原位癌或T1病變，或尿細胞學陽性而膀胱未見腫瘤，應考慮行前列腺尿道活檢。對于初次TURBT不完整、標本中無逼尿肌成分(除外TaLG/G1及單純原位癌)或T1期腫瘤，均推薦在初次術后2至6周內進行二次TURBT，這對提高無復發生存率和無進展生存率至關重要。4.風險分層與預后預測精準的風險分層是制定個體化治療決策的核心。指南將NMIBC患者分為低、中、高、極高危四個等級，以預測未接受BCG治療情況下的疾病進展風險。該分層基于2021年EAU更新的預后風險模型，該模型獨特地整合了WHO1973和2004/2022兩種分級系統。低危定義為：年齡≤70歲，單發、直徑<3厘米的TaLG/G1原發性腫瘤。中危則為所有不符合低、高、極高危定義，且無原位癌的TaT1腫瘤，其內部可通過國際膀胱癌工作組提出的五因素模型進一步細分。高危包括：所有無原位癌的T1HG/G3腫瘤，以及除極高危定義外所有的原位癌患者。極高危則定義為：存在原位癌合并T1HG/G3，或伴有多種高危臨床因素(年齡>70歲、多發性、直徑>3厘米)的特定組合，此外，所有伴有組織學亞型、淋巴血管浸潤或前列腺尿道原位癌的患者均自動歸入極高危組。根據該模型，低危組1、5、10年的進展概率分別為0.06%、0.93%和3.7%；而極高危組則分別高達16%、40%和53%(基于WHO2004/2022分級)，凸顯了精準分層的必要性。除了EAU模型，對于計劃接受BCG治療的患者，可同時參考CUETO模型或2016年EORTC模型來預測復發和進展風險。5.疾病管理策略5.1基礎管理與降階梯策略對所有吸煙患者，必須進行強烈的戒煙干預，因為吸煙明確增加復發、進展及死亡風險。對于術后發現的低危或小乳頭狀復發(推測為TaLG)，可選擇門診電灼或激光汽化，以減輕治療負擔。對于部分復發性TaLG(G1)患者，主動監測和/或化學消融可作為TURBT的替代選擇，但支持證據有限。5.2輔助膀胱內治療TURBT術后應立即考慮輔助治療。對于所有非穿孔、無嚴重出血的患者，推薦在術后24小時內進行一次即刻單次膀胱內化療灌注(常用絲裂霉素C、表柔比星或吉西他濱)，可將5年復發率降低約14%，該獲益主要見于原發或中危復發(年復發率<1次)患者。對于低危患者，單次灌注即為標準治療；而對于中危及以上患者，單次灌注后仍需繼續定期灌注化療，總療程不應超過1年。優化化療效果的措施包括：調整藥液pH值、術前限制飲水以維持藥物濃度、保證至少1小時(可達2小時)的灌注時間。5.3BCG免疫治療對于高危和極高危患者，術后標準治療是足量的BCG膀胱灌注，推薦方案為誘導灌注(6周)后，進行長達1至3年的維持灌注(在術后3、6、12、18、24、30、36個月各進行每周1次、共3次的灌注)。現有證據明確顯示，只有含維持方案的BCG方案在降低復發率方面優于絲裂霉素C，且能降低進展風險。至少1年的維持治療是獲得療效優勢的必要條件。對于BCG劑量，研究表明減少至全劑量可能導致療效下降且不降低毒性，因此不推薦常規減量。BCG的禁忌證包括術后2周內、肉眼血尿、創傷性導尿后及癥狀性尿路感染。嚴重的全身性副作用發生率低于5%，且大多可有效處理。5.4新型聯合治療與BCG無應答指南首次將免疫檢查點抑制劑引入BCG初治的高危和極高危患者的治療選項中。基于CREST和POTOMAC兩項III期隨機對照研究的結果，在標準BCG誘導加長達2至3年的維持方案基礎上，聯合全身性PD-1抑制劑sasanilumab或PD-L1抑制劑度伐利尤單抗，可顯著改善無事件生存或無病生存。然而，這種聯合治療顯著增加了免疫相關毒性的風險(≥3級不良事件發生率分別為29.8%和21%，而單用BCG組為6.3%和4%)，部分患者需要住院治療。因此，指南強烈建議僅在經過嚴格篩選、充分知情的患者中，通過醫患共同決策，審慎地考慮此選項。另一項ALBAN研究顯示，聯合阿替利珠單抗未能獲益，提示并非所有ICI均有效。對于BCG無應答(定義為在完成充分BCG暴露后6個月內出現HGTa/T1復發，或12個月內出現原位癌復發)的患者，根治性膀胱切除術仍是標準且首選的治療方案。對于不適合或拒絕手術的患者，可采用多種保留膀胱策略，包括膀胱內化療(如吉西他濱聯合多西他賽)、膀胱內免疫治療、基因治療(如nadofaragenefiradenovec、CG0070)、新型緩釋藥物(如TAR-200)或全身免疫治療(如帕博利珠單抗、阿替利珠單抗)。指南以新增表格形式匯總了這些治療方案的療效數據(如3、6、12個月完全緩解率)和毒性，并強調最好在臨床研究框架內進行。5.5原位癌與極高危患者的特殊考量原位癌無法通過TURBT治愈，必須接受BCG灌注或根治性手術。BCG治療原位癌的完全緩解率可達72%至93%，顯著優于膀胱內化療。但對于前列腺尿道黏膜原位癌，盡管可嘗試BCG灌注，但證據不足，應考慮根治性手術。對于極高危NMIBC，特別是伴有微乳頭、肉瘤樣等變異亞型者，應立即與患者討論行根治性膀胱切除術，因為延遲至進展為肌層浸潤性疾病后預后更差。6.隨訪監測所有NMIBC患者術后首次膀胱鏡復查應在3個月時進行。后續隨訪頻率和持續時間完全依據風險分層制定。低危患者：3個月復查陰性后，9個月時再復查一次，此后每年一次，共5年。中危患者(除外HG/G3亞組)：3個月后，若陰性，每6個月一次持續2年，之后每年一次，直至10年。高危及極高危患者：3個月后，每3個月一次持續2年，隨后每6個月一次至5年，之后每年一次，終身隨訪。對于高危患者，同時需進行每年一次的上尿路影像學檢查(CTU)。在隨訪期間，若出現尿細胞學陽性而膀胱鏡未見腫瘤，強烈推薦進行膀胱地圖活檢或熒光引導活檢，并同時檢查上尿路和前列腺尿道。鑒于新型多靶點尿液分子標志物(如XpertBCMonitor、EpiCheck、UROMONITOR等)對HG復發表現出高敏感性和高陰性預測值，其在未來有望優化隨訪頻率，已有隨機對照研究顯示標志物引導的監測方案不劣于標準方案，但目前仍不能完全替代膀胱鏡。7.質量指標與降階梯策略指南新增了關于患者報告結局指標(PROMs)和患者報告體驗指標(PREMs)的章節，強調應將患者的生活質量和治療體驗作為衡量醫療質量的重要終點，建議在臨床研究中常規納入。同時，基于循證的醫療質量指標(QIs)的實施被證明能激勵和促進臨床實踐的卓越化。面對老齡化社會和不斷攀升的醫療成本，指南在8部分中正式提出了“臨床降階梯策略”的理念。該策略提倡在不損害腫瘤學安全性的前提下，對適宜患者減少治療強度，例如：對TaLG/G1腫瘤省略逼尿肌切除、選擇性使用術后單次灌注、在高危患者中選擇性進行二次TURBT、對復發性TaLG疾病采用保守治療、在特定極高危患者中以BCG替代膀胱切除術、對BCG無應答者嘗試保留膀胱方案、降低部分患者隨訪強度，以及對衰弱患者加強支持治療。所有這些策略的落實都依賴于充分的醫患共同決策。參考文獻：GonteroP,MariappanP,PradereB,RaiBP,LiedbergF,CompératE,TeohJY,MoschiniM,SoriaF,vanRhijnBWG,BaardJ,BirtleA,BothaM,CapounO,D'AndreaD,FioriniE,Masson-LecomteA,SeisenT,ShariatSF,SmithEJ,SoukupV,WoodR,Xyl